苏州德锐特开源软件FEP-SPell-ABFE 正式发布在美国化学会旗下JCIM期刊

苏州德锐特开源软件FEP-SPell-ABFE

正式发布在美国化学会旗下JCIM期刊

结合自由能的计算，尤其是针对蛋白-配体复合物体系，是计算化学领域的一个重要研究方向。炼金术自由能模拟（Alchemical Free Energy Simulations）技术被业内认为是计算结合自由能最精确的方法。该技术通过在始末热力学态之间增加一系列虚拟的中间态，从而实现缓慢的演变。

绝对结合自由能ABFE（Absolute Binding Free Energy）计算方法通过双解耦（double-decoupling）将配体分子转变成不会被周围环境（溶剂化环境和结合位点）所感知的虚拟分子，评估配体与靶蛋白之间的结合自由能。与相对结合自由能（RBFE）不同，ABFE计算不依赖于配体之间的结构相似性，因此适用于更广泛的分子自由能计算场景。然而，与RBFE相比，计算ABFE还需要额外的步骤，如引入或消除蛋白质和配体之间的约束，这使模拟协议变得复杂，并增加了计算需求。

近日，苏州德锐特公司联合华东师范大学梅晔教授课题组在《Journal of Chemical Information and Modeling》期刊上正式发布了共同研发的自动化预测ABFE的计算工具FEP-SPell-ABFE（https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.4c01986），该工具提供了一套高效、自动化的ABFE计算流程，能够轻量化地部署在高性能计算集群上，为结构多样的配体分子提供了更加灵活、精准的结合自由能预测方案。

FEP-SPell-ABFE 是一款基于 Python 的开源自动化工作流，专为计算药物分子与靶蛋白的绝对结合自由能（ABFE）设计。该工具大幅降低了计算准备的工作量，能够简单快速地预测候选分子的结合亲和力。操作简便，用户仅需准备三个关键文件即可开展计算：

• 蛋白受体结构文件（PDB格式）
• 候选配体分子文件（SDF格式）
• 管理工作流和分子动力学模拟参数的配置文件（yaml）

用户可根据需求灵活调整配置文件config.yaml，通常只需简单修改相关配置，即可一键提交任务（参见后文流程示例），程序将自动执行整个模拟流程，并生成包含结合自由能数据的CSV文件。此外，该工具依托 SLURM 计算资源管理系统，可实现跨模块的自动化任务调度与计算资源分配，支持在高性能计算集群上对大批量配体分子并行计算，能够大幅提升计算效率。

🚀 核心优势

✅ 自动化流程：包含体系构建、分子动力学平衡、自由能计算及结果分析的完整流程，极大减少用户干预，实现较高程度的自动化。

✅ 高精度预测：基于严格的热力学循环，以AMBER软件作为底层分子动力学模拟引擎，提供可靠的结合自由能计算结果。

✅ 高效率批量计算：支持SLURM计算资源管理系统，实现在高性能计算集群上同时运行大批量配体的计算任务，并行处理较大规模药物筛选任务。

✅ 开源可拓展：用Python开发，代码开源，支持用户根据具体研究需求进行优化和定制，灵活适应不同计算场景下的科学问题。

📌技术内核：ABFE热力学循环：

通过一系列热力学变换，将配体分子从水相中的自由状态转变为与蛋白质靶标结合的复合物，累加过程中的自由能变获得该小分子与靶标蛋白的绝对结合自由能ΔG_bind。

1. ΔG_int,sol→ 在溶液中配体的去耦合（Decoupling in Solution）
   • 关闭配体在水溶液中的范德华力和静电相互作用，使其从溶液“消失”变成理想气体状态。
   • 计算模拟这一去耦合过程中自由能的变化。
2. ΔG_restr,dum→ 对小分子与蛋白的相对位置施加约束（Turning on Restraints）
   • 在去耦合的状态下，对配体施加Boresch 约束，固定其在结合位点的空间位置和取向。
   • 这部分的自由能变化可以通过解析计算获得，无需额外模拟。
3. ΔG_int,com→ 在靶蛋白的结合口袋中配体的重耦合（Recoupling in Binding Site）
   • 让配体在蛋白结合位点重新恢复范德华和静电相互作用，模拟其从无相互作用状态变为完全结合状态。
   • 计算模拟这一耦合过程中自由能的变化。
4. ΔG_restr,com→ 去除约束力（Turning off Restraints）
   • 解除Boresch 约束，允许配体能够在结合位点自由运动，恢复其真实状态。
   • 计算模拟去除约束力过程的自由能变化。

通过上述四步计算出体系中不同相互作用的自由能变化，最终以获得绝对结合自由能，用于评估配体和蛋白的结合强度。

• 计算流程：

1. Topology Construction：生成模拟所需的拓扑文件及力场参数，包括参数化配体、蛋白质、水溶液及离子等组分。
2. Equilibration Simulation：通过一系列分子动力学模拟步骤使体系逐步达到热力学平衡。这些步骤包括能量最小化、分阶段升温以及恒压恒温（NPT）模拟，确保后续自由能计算的可靠性。
3. Alchemy Morph：根据自由能计算路径设计配体在不同物理状态之间的变换。
4. Alchemy Simulation：在一系列预定义的λ 状态下执行炼金术模拟，计算不同状态间的自由能变化。通过逐步调整分子间相互作用，平滑整个状态跃迁过程。
5. Alchemy Analysis：基于炼金术模拟生成的采样数据，利用统计力学方法（MBAR、TI ）计算自由能变化（∆G）。同时通过评估误差和收敛性，验证计算结果的准确性。

• 计算参考示例：

🔗GitHub：(https://github.com/freeenergylab/FEP-SPell-ABFE/tree/main/testing)

此测试对应为工作流的用法示例。本例中将会对与受体蛋白181L结合的苯和苯酚两个配体分子分别进行ABFE计算。文件夹结构如下：

用户可以将此目录复制到新的工作目录下，同时根据当前软件包设置相关环境变量以适应计算环境（参考submitBFE.sh文件中的设置用户定义变量部分），并且在config.yaml文件中修改slurm控制参数，相关内容可以进一步参考GitHub中README.md文件进行修改适配。提交作业相关命令如下：

当所有模块的任务成功结束，就会在工作目录中生成几个中间文件夹（以下划线 “_”开头）和最终结果文件dG_results.csv和dG_components_results.csv。dG_results.csv文件为预测配体的绝对结合自由能数值，dG_components_results.csv列出了每个配体分子在各个热力学变换步骤中的自由能变化值。

📊 验证结果：高精度自由能计算

FEP-SPell-ABFE 已在多个蛋白-配体体系上进行了基准测试，并与实验数据对比，表现出极高的预测准确性。

数据表明，FEP-SPell-ABFE 计算出的结合自由能与实验测量数据高度一致，具有较强的预测精度，表明其在药物筛选中的应用潜力：

• L99A（中性配体分子）：RMSE 27 kcal/mol，Pearson 相关系数 1.00。
• BRD4（中性配体分子）：RMSE 1.81 kcal/mol，Pearson 相关系数 0.71。
• TYK2（中性配体分子）：RMSE 0.99 kcal/mol，Pearson 相关系数 0.78。
• Thrombin（+1价配体分子）：RMSE 1.04 kcal/mol，Pearson 相关系数 0.53。
• 开源共享
• GitHub： https://github.com/freeenergylab/FEP-SPell-ABFE，采用 MIT 许可，免费使用
• Benchmark：https://github.com/freeenergylab/FEP-SPell-ABFE-benchmark